LIEKOVÉ   RIZIKO

ČÍSLO   20                                                                                         november  2002

VYDÁVA: Komisia pre bezpečnosť liečiv a Národné centrum pre nežiaduce účinky liečiv ŠÚKL Bratislava, ako neperiodickú publikáciu.
KONTAKTNÁ ADRESA: Národné centrum pre NÚL, Štátny ústav pre kontrolu liečiv, MUDr. P. Gibala CSc., Kvetná ul. 11, 825 08  Bratislava 26, tel.: 07/5293 17 32, 5293 17 35, fax: 07/5293 17 34. e-mail: sukl@inmail.sk, www.sukl.sk.
UŽŠÍ REDAKČNÝ KRUH: Prof. MUDr. M. Kriška, DrSc., prof. MUDr. J. Holomáň, CSc., doc. MUDr. V. Kořínková, CSc., MUDr. L. Božeková, CSc., MUDr. P. Gibala, CSc.

Stanovisko Komisie pre bezpečnosť liečiv

Riziko používania hormonálnej substitučnej liečby (HST)

Jednotlivé prípravky používané pri HST sa značne odlišujú svojim zložením a spôsobom podávania. Prípravky s estrogénom a progestínom zahrňujú cyklické, kontinuálne sekvenčné alebo kontinuálne kombinované podanie. Sú určené pre ženy s maternicou a majú zabrániť hyperplázii endometria vyvolané estrogénmi.

Prípravky so samotným estrogénom obsahujú estradiol alebo konjugované estrogény v perorálných alebo transkutánnych liekových formách. Prípravky môžu byť určené iba pre ženy po hysterektomii alebo pre ženy s uterusom, pričom je potrebné kombinovať ich s inými vhodnými progesterónmi (medroxyprogesterón, noretisterón).

Indikácie použitia HST sú:

• liečba stredne ťažkých a ťažkých vazomotorických príznakov spojených s menopauzou,
• liečba vulvulárnej a vaginálnej atrofie v prípade nedostatočne účinnej lokálnej liečbe,
• prevencia postmenopauzálnej osteoporózy.

Na základe nedávno publikovaných údajov z klinických štúdií a metaanalýz prípravky s obsahom estrogénu a progestínu alebo kombinované kontinuálne podávanie estrogénových a progestínových prípravkov nie sú vhodné na primárnu, ako aj sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych ochorení. Ich použitie má byť obmedzené na čo najkratšiu dobu a čo najnižšiu dávku, ktorá ešte dokáže potlačiť pre pacientku nepríjemné príznaky menopauzy. Ak pominie potreba ich podávania z gynekologických dôvodov, musí sa ďalej zvážiť opodstatnenosť ich podávania. V prípade prevencie a liečby osteoporózy sa majú zvažovať riziká a použitie iných liekov, určených pre túto diagnózu. Pre primárnu alebo sekundárnu prevenciu aterosklerózy sú vypracované postupy zahrňujúce farmakologickú ako aj nefarmakologickú intervenciu.

V súčasnej dobe to platí pre prípravky alebo kombinácie estrogénových prípravkov s 2,5 mg medroxyprogesterónu podávaných kontinuálne. Nie je známe, či použitie iných kombinácií alebo cyklické podávanie prináša rovnaké riziká. Nie je potvrdený preventívny účinok na kardiovaskulárne ochorenia.

Pri používaní prípravkov s obsahom estrogénu u žien po hysterektómii nie sú zatiaľ k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti pri primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Klinické štúdie v tejto oblasti ďalej pokračujú.

Nebol potvrdený účinok na prevenciu zníženia kognitívnych funkcií. V niektorých štúdiách ako pozitívny účinok dlhodobého podávania HST bolo potvrdené zníženie prejavov osteoporózy a zníženie výskytu kolorektálneho karcinómu - význam pre preventívne podanie v súčasnej dobe je však nejasný.

Novšie štúdie priniesli aj novšie údaje o rizikách HST, ktoré potvrdzujú zásadu neindikovať HST rutinne, ale v každom prípade zvažovať riziko a benefit liečby.

Literatúra:

1. Wyeth updates product labels for its postmenopausal hormone therapies. www.wyeth.com, 4.9.2002
2. Risks and benefits of estrogen plus progestin in Healthy postmenopausal women. Jama, july 17, 2002, vol 288, No 3, 321-333
3. Nelson et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA, 288, 872-881, august, 2002.
4. Clarke et al.: A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002, 109,9, 1056-62.
5. Humphrey et al.: Postmenopausal hormone replacement therypy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann. Intern Med.: 2002, 20, 137, 4 ,273-84.
6. Hogervort E.- et al. Hormone repalcement therapy to maintain cognitive function in women with dementia. Cochrane Database Syst REv 2002, 3, CD003799
7. Hogervort E.- et al. Hormone repalcement therapy for cognitive function in postmenopausal women. Cochrane Database Syst REv 2002, 3, CD003122

Stanovisko ŠÚKL: Očkovanie proti chrípke

Televízia Markíza dňa 9.10.2002 odvysielala príspevok o rizikách očkovania proti chrípke. Súčasne na internetovej stránke www.markiza.sk bol uverejnený článok "Očkovanie môže byť aj nebezpečné". V dôsledku tohoto článku ŠÚKL dostal viacero dotazov na bezpečnosť vakcinácie proti chrípke.

U protichrípkových vakcín v súčasnej dobe nepribudli nové informácie o nových rizikách ani nedošlo k prehodnoteniu pôvodných informácií o rizikách. Považujú sa za relatívne bezpečné. Na vakcíny, ktoré sú v súčasnosti na trhu, máme v databanke hlásených 6 prípadov, 5 z nich bolo závažných (viedli k hospitalizácii). Úmrtie ani trvalé poškodenie zdravia nám hlásené neboli. Reakcie neurologického charakteru nám hlásené neboli ani z pracoviska dr. Štofka. Reakcie, ktoré popisuje článok sa vyskytnúť môžu, sú uvedené v príbalovom letáku, boli však celosvetovo hlásené veľmi zriedkavo (menej ako 1:100 000 očkovaných).

Indikácie na očkovanie proti chrípke sú uvedené v príbalových informáciách a vo Vyhláške MZ SR. Tu sú uvedené skupiny pacientov (nad 65 rokov a vážne chorí pacienti), ktorých očkovanie môže ochrániť pred úmrtím. Ročne zomrie na následky chrípky vo svete približne pol milióna ľudí. Ročne sa použije 250 miliónov vakcín proti chrípke. Svetová zdravotnícka organizácia organizuje programy, ako zvýšiť očkovanosť proti chrípke.

Je potrebné brať do úvahy aj tieto skutočnosti:

1.      Po každom očkovaní sa objaví lokálna a spravidla aj celková reakcia. Tieto však nemajú byť veľkého rozsahu, veľkej intenzity a dlhého trvania. Ustupujú aj bez špecifickej liečby. Nepovažuje sa to za nežiaducu reakciu. Ich výskyt je častý - aj nad 10% očkovaných podľa druhu vakcíny.

2.      Zlou manipuláciou s vakcínou, predovšetkým nedodržaním skladovacích, transportných a aplikačných požiadaviek sa výskyt nežiaducich reakcií alebo zlyhanie očkovania môže zvýšiť.

3.      Ak sa vyskytne nejaké ochorenie po očkovaní, môže isť iba o náhodné spojenie dvoch javov a očkovanie nemusí byť za vznik ochorenia zodpovedné. Pre veľmi nízku frekvenciu niektorých nežiaducich reakcií sú potrebné epidemiologické štúdie na posúdenie relatívneho rizika.

4.      Každé očkovanie má svoje špecifická, nie je možné prenášať poznatky z jedného očkovania na druhé.

K nedostatočnej informovanosti o rizikách vakcinácie proti chrípke treba uviesť, že často si záujemcovia o očkovanie kúpia vakcínu v lekárni bez konzultácie s lekárom. Vakcíny sú viazané na lekársky predpis, preto by sa mali vydávať až po predchádzajúcej konzultácii s lekárom. Je aj na pacientoch, aby sa informovali o možných rizikách a nespoliehali sa výhradne na reklamné materiály, ktoré poskytujú firmy.

V prípade Vášho bližšieho záujmu o očkovanie, môžete sa obrátiť na stánky Svetovej zdravotníckej organizácie, ktoré podrobne popisujú riziká a indikácie očkovania. Sú na  //who.int/vaccines-diseases/safety/index.html alebo www.who.int

Ak sa pri užívaní vakcín proti chrípke objaví závažný nežiaduci účinok, takúto reakciu je potrebné hlásiť na adresu: ŠÚKL,  Kvetná 11, 826 08 Bratislava 26, alebo na fax 02 529 317 34.

Dopaminergné látky a náhle upadnutie do spánku -
odporúčania CPMP pre SPC a príbalový leták
prijaté na CPMP v januári 2002

Európska lieková agentúra (EMEA) schválila dôležité zmeny v  Súhrne charakteristických vlastností a v Informáciách pre používateľa. Sú to:

Pre sekciu 4.4 Špeciálne upozornenie:

pre levodopu:

Levodopa je spojená s ospalosťou a epizódami náhleho upadnutia do spánku. Náhle upadnutie do spánku počas denných aktivít, v niektorých prípadoch bez varovania alebo bez varovných signálov, sa popisuje veľmi zriedkavo. Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania levodopy. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

pre bromokriptín, piribedil:

<INN> s alebo bez levodopy je spojený so somnolenciou a epizódami náhleho upadnutia do spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Náhle upadnutie do spánku počas denných aktivít, v niektorých prípadoch bez varovania alebo bez varovných signálov, sa popisuje veľmi zriedkavo. Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania <NÁZOV PRÍPRAVKU>. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

pre pergolid:

Pergolid s alebo bez levodopy je spojený so somnolenciou a epizódami náhleho upadnutia do spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Náhle upadnutie do spánku počas denných aktivít, v niektorých prípadoch bez varovania alebo bez varovných signálov, sa popisuje zriedkavo. Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania <NÁZOV PRÍPRAVKU>. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

pre cabergolín, pramipexol, ropinirol:

<INN> s alebo bez levodopy je spojený so somnolenciou a epizódami náhleho upadnutia do spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Náhle upadnutie do spánku počas denných aktivít, v niektorých prípadoch bez varovania alebo bez varovných signálov, sa popisuje ako nezvyklé. Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania <NÁZOV PRÍPRAVKU>. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

pre apomorfín, α-dihydroergokryptín, lisurid, quinagolid s levodopou:

<INN> je spojený so somnolenciou a levodopa môže mať súvislosť s náhlym upadnutím do spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. . Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania <NÁZOV PRÍPRAVKU>. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

pre apomorfín, α-dihydroergokryptín, lisurid, quinagolid bez levodopy:

<INN> je spojený so somnolenciou a iní dopaminergní agonisti môžu mať súvislosť s náhlym upadnutím do spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Pacienti o tom musia byť informovaní a oboznámení s tým, že musia byť opatrní počas vedenia motorového vozidla alebo pri obsluhe strojov počas užívania <NÁZOV PRÍPRAVKU>. Pacienti, ktorí už mali problémy so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho upadnutia do spánku nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej je potrebné uvážiť zníženie dávkovania alebo ukončenie terapie.

Pre sekciu 4.7 Možnosť zníženia pozornosti pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov:

pre bromokriptín, cabergolín, levodopu, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol:

Pacienti liečení <NÁZOV PRÍPRAVKU>, u ktorých sa vyskytne somnolencia a/alebo epizódy náhleho upadnutia do spánku, musia byť informovaní o tom, že nesmú viesť motorové vozidlá alebo vykonávať  činnosť, kde zníženie pozornosti môže zvyšovať riziko vážneho úrazu alebo smrti pre pacienta alebo jeho okolie (napr. pracovať na strojoch) až dovtedy, kým sa takéto opakujúce sa príhody a somnolencia neodstránia (pozri tiež sekciu 4.4).

pre apomorfín, α-dihydroergokryptín, lisurid, quinagolid:

Pacienti liečení <NÁZOV PRÍPRAVKU>, u ktorých sa vyskytne somnolencia musia byť informovaní o tom, že nesmú viesť motorové vozidlá alebo vykonávať  činnosť, kde zníženie pozornosti môže zvyšovať riziko vážneho úrazu alebo smrti pre pacienta alebo jeho okolie (napr. pracovať na strojoch) až dovtedy, kým neprekonajú takéto príhody somnolencie (pozri tiež sekciu 4.4)

Poznámka: keď sú kombinované s levodopou použije sa text pre levodopu.

Pre sekciu 4.8 Nežiaduce účinky:

pre bromokriptín, levodopu, piribedil:
<NÁZOV PRÍPRAVKU> je spojený so somnolenciou a veľmi zriedkavo s nadmernou spavosťou počas dňa a epizódami náhleho upadnutia do spánku.

pre pergolid:
<NÁZOV PRÍPRAVKU> je spojený so somnolenciou a zriedkavo s nadmernou spavosťou počas dňa a epizódami náhleho upadnutia do spánku.

pre cabergolín, pramipexol, ropinirol:
<NÁZOV PRÍPRAVKU> je spojený so somnolenciou, nadmerná spavosť počas dňa s epizódami náhleho upadnutia do spánku je nezvyklá.

pre apomorfín, α-dihydroergokryptín, lisurid, quinagolid:
<NÁZOV PRÍPRAVKU> je spojený so somnolenciou.

Poznámka: keď sú kombinované s levodopou použije sa text pre levodopu.

Stanovisko EMEA -  riziko závažnej hypersenzitivity a kožných reakcií po prípravkoch s obsahom parekoxibu.

Európska lieková agentúra (EMEA) informovala dňa 22.10.2002 o možnom riziku výskytu závažných nežiaducich účinkov u parekoxibu, ktorý je u nás registrovaný pod názvom Dynastat. Schválila dôležité zmeny v  Súhrne charakteristických vlastností lieku a v Informáciách pre používateľa. Liek je určený na krátkodobú liečbu pooperačnej bolesti.

U pacientov liečených valdekoxibom, selektívnym COX-2 inhibítorom sa vyskytli hlásenia závažných hypersenzitívnych reakcií (anafylaxia a angioedém) a závažných kožných reakcií vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy, multiformného erytému a exfoliatívnej dermatitídy. Niektoré z týchto reakcií sa vyskytli u pacientov s anamnézou reakcií alergického typu po sulfonamidoch. Valdekoxib je aktívny metabolit parekoxibu sodného. Je preto pravdepodobné, že podobné reakcie sa môžu vyskytnúť aj pri užívaní parekoxibu sodného. Parekoxib je kontraindikovaný u pacientov s anamnézou hypersenzitivity na sulfonamidy.

Pojmy, týkajúce sa bezpečnosti liečiv

V minulom čísle liekového rizika boli uvedené definície nežiaduceho účinku, závažného nežiaduceho účinku. To nás inšpirovalo k tomu, aby sme na pokračovanie uvádzali aj iné definície alebo vysvetlenia pojmov, ktoré sa týkajú bezpečnosti liečiv:

Súhrn charakteristických vlastností lieku (Summary of product characteristics - SPC) – základné informácie o prípravku, určené pre predpisujúceho lekára. Jeho úlohou je podať lekárovi všetky potrebné informácie zabezpečujúce správne používanie lieku.

SPC pripravuje výrobca a schvaľuje príslušná lieková agentúra v danej krajine. V niektorých prípadoch sú Európskou liekovou agentúrou schválené tzv. Core SPC, napr. pre imunoglobulíny alebo hormonálnu substitučnú terapiu.

SPC má predpísanú štruktúru. Bezpečnosti lieku sa týkajú hlavne časti Kontraindikácie, Špeciálne upozornenia, Nežiaduce účinky, Interakcie, Použitie v tehotenstve a pri laktácii.

Výrobcovia liečiv sú povinní poskytovať túto základnú informáciu o lieku všetkým osobám oprávneným predpisovať alebo vydávať lieky. Napr. reprezentant firmy, ktorý poskytuje lekárovi reklamnú informáciu má mu vždy poskytnúť aj SPC. Preto vždy žiadajte od reprezentantov SPC – Súhrn charakteristických vlastností lieku.

V súčasnej dobe nie všetky lieky majú schválený SPC. V tom prípade jeho funkciu čiastočne nahrádza Príbalová informácia pre užívateľa.

Tlačivá na hlásenie nežiaducich účinkov

1. Hlásenie nežiaduceho účinku lieku

Adresa: Centrum pre sledovanie NÚL
ŠÚKL
Kvetná 11
825 08  BRATISLAVA 26
Kontaktné telefónne spojenie je:.02 5293 17 32,
fax: 02 5293 17 34,.email: sukl@inmail.sk

Za hlásenie sa pripočítavajú body podľa položky 71 Zoznamu zdravotných výkonov.
Tlačivá na hlásenie NÚL je možné získať aj na adrese:
IGAZ, Horný Šianec 223, 911 01 Trenčín 1
tel.: 0831 6580 768 , Fax: 0831 6527 580
E mail- tlaciva@igaz.sk
Číslo tlačiva je 378, cena 0,40 Sk

2. Hlásenie nežiaduceho účinku, nehody, poruchy a zlyhania zdravotníckej pomôcky

Podľa novely zákona o lieku je potrebné hlásiť nežiaduci účinok, nehodu, poruchu a zlyhanie zdravotníckej pomôcky. Hlásenie majú posielať zdravotnícki pracovníci, distibútori, zdravotné poisťovne, užívatelia, pacienti atď.

Monitorovaním (vigilance) sa zaoberá Oddelenie zdravotníckych pomôcok ŠÚKL. Kontaktné telefónne spojenie je:.02 5245 33 42, fax: 02 5245 33 39,

email: pomocky-sukl@stonline.sk

Na internetovej stránke ŠÚKL www.sukl.sk je možné získať všetky potrebné tlačivá na oznámenie klinického skúšania ZP a na hlásenie nežiaduceho účinku, nehody, poruchy a zlyhania ZP.

Prečítajte si návod na druhej strane.                                                      
Dôverné                                                                                                                              
                                                                                                                                        

 SPRÁVA O NEŽIADUCOM ÚČINKU LIEKU

Iniciálky pacienta (meno, priezvisko)   ............Dátum nar.:............................................Sex: muž  žena
Dátum nežiaducej reakcie:..........................................

Nežiaduce reakcie:              

1.  .....................................…...............................................................................
2. ........................................................................................................................
3. ........................................................................................................................
4. ........................................................................................................................
5. ........................................................................................................................
6. ........................................................................................................................

Vznikla reakcia u hospitalizovaného pacienta?    áno-nie
o hospitalizácia pre NÚL?                                                  o predĺženie hospitalizácie?
o bol  ohrozený život pac.?                                                   o trvalé poškodenie pac.?
o umrel pacient?  Dátum úmrtia:............................................

Príčina smrti:....................................................................................

Podozrivý liek:                                   |   Podanie     |   Dávka          |     od       do    |   Diagnóza

1. ..............................................|.....................|.................. ...|.......................|........................
   Ostatné lieky:                          |                     |                      |            .           |
2. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
3. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
4. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
5. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
6. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
7. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
8. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 
9. ..............................................|.....................|......................|........................|..................... 

Prestal sa liek podávať?                                               áno-nie
Upravila sa reakcia po vynechaní lieku ?                      áno- nie- neviem
Objavila sa reakcia po novom podaní ?                         áno- nie- neviem- nepodal sa
Používal pacient liek v minulosti?                                   áno - nie - neviem
Anamnéza:  o  NÚL na lieky?                        Aké?......................................................................................
                                        o alergia?                      o fajčenie?   o tehotenstvo?                     o alkohol,drogy
Je správa z klinickej skúšky?  áno-nie                      z epidemiol. štúdie?                            áno nie
Odbornosť lekára:                                                nemocničný lekár?                          áno nie
Meno lekára:                                   Adresa zariadenia:

Reakcie, ktoré si zasluhujú zvýšenú pozornosť.

Krvný systém: hemolytické anémie,    koagulopátie, poruchy kostnej drene

Kardiovaskulárny systém: dysrytmie, zastavenie srdca, srdcové zlýhanie, kardiomyopatie, hypertenzia, hypotenzia, ischemická choroba srdca/infarkt myokardu Centrálny nervový systém : insomnia, anorexia, cerebrovaskulárna príhoda, kóma, kvalitatívne poruchy vedomia (zmätenosť, delírium),tardívne dyskinézy, desinhibičné prejavy (hostilita, agresivita, autoagresivita, irritabilita), lieková závislosť alebo abúsus, depresivný syndróm, epilepsia alebo jej zhoršenie, extrapyramídové syndrómy, hyperpyrexia, intrakraniálna hypertenzia, neuroleptický malíny sy., neuropatie, syndróm vynechania lieku

Gastrointestinálny systém: kolitída, krvácania do GIT, cirhóza pečene, dysfunkcia pečene, fibróza pečene, ileus, pankreatitída, perforácie, peritonitídy, pseudo-obštrukcie              Imunitný systém: anafylaxia, arteritída, lieková horúčka, LE syndróm, polyartritis nodóza, vaskulitída.

Malignity : všetky

Porychy metabolizmu: acidóza, dysfunkcia nadobličiek, hyperkalcinémia, hyperkalémia, hypokaliémia, hyponatriémia, dysfunkcia hypofýzy, porfýria, poruchy štítnej žlazy.

Kostný systém: artropátie, aseptické kostné nekrózy, osteomalácie, patologické fraktúry

Uropoetický systém: dysfunkcie obličiek, retencia moča

Pohlavné orgány: potrat, krvácanie počas tehotnosti, poruchy menštruačného cyklu, infertilita, gestózy, vrodené malformácie

Respiračný sytém: alveolitída (alergická, fibrotizujúca), bronchospazmus vrátane zhoršenia, astmatický záchvat, pneumonitída, zlýhanie respirácie, tromboembólie,

Kožné choroby: angioneurotický edém, bulózne erupcie, generalizované exfoliacie, epidermálna nekrolýza

Zmyslové orgány: katarakta, korneálne inklúzie, glaukóm, zhoršenie sluchu, vestibulárne poruchy, zhoršenie zraku