Klinické hodnotenie a klinické skúšanie zdravotníckych pomôcok a aktívnych implantovateľných zdravotníckych pomôcok (ZP a AIZP)
Klinickým hodnotením zdravotníckej pomôcky alebo aktívnej implantovateľnej zdravotníckej pomôcky (ďalej len "ZP") sa rozumie jej odborné hodnotenie skúšajúcim podľa dostupnej odbornej literatúry, technickej dokumentácie a ďalších písomností, s cieľom overiť jej bezpečnosť pri použití v rámci poskytovania zdravotnej starostlivosti a pri dodržaní účelu určenia stanoveného výrobcom.
Klinické hodnotenie je posudzovanie a analýza klinických údajov ktoré sa týkajú ZP, aby sa overila klinická bezpečnosť a výkon ZP.
Klinické hodnotenie je pokračujúci proces vykonávaný v priebehu celého životného cyklu ZP. Najprv je vykonané v priebehu procesu posudzovania zhody vedúcemu k uvedeniu ZP na trh a potom sa opakuje pravidelne ako nová klinická bezpečnostná a výkonnostná informácia o ZP získaná počas jej používania. Táto informácia je vložená do prebiehajúcej analýzy rizík a môže mať za následok napr. zmeny v návode na použitie.
Klinické hodnotenie a jeho výsledky sa zdokumentujú. Táto dokumentácia sa začlení do technickej dokumentácie ZP a/alebo sa na ňu v technickej dokumentácii uvedie úplný odkaz.
Pokiaľ sú vopred a v potrebnom rozsahu dostatočne a vierohodne zdokumentované klinické údaje a skúsenosti týkajúce sa ZP, je postačujúce vykonať klinické hodnotenie ZP.
Klinické hodnotenie a jeho dokumentácia sa musia aktívne aktualizovať o údaje získané z trhového dohľadu vykonávaného výrobcom po uvedení ZP na trh. Ak sa PMCF (post market clinical follow-up) skúšanie ako súčasť plánu trhového dohľadu vykonávaného výrobcom po uvedení ZP na trh pre danú pomôcku nepovažuje za potrebné, musí to byť riadne odôvodnené a zdokumentované.
Ak sa preukázanie zhody so základnými požiadavkami na základe klinických údajov nepovažuje za vhodné, musí sa predložiť primerané odôvodnenie akejkoľvek takejto výnimky na základe výsledkov riadenia rizík (napr. podľa STN EN ISO 14971:2007) a na základe posúdenia špecifických vlastností vzájomného pôsobenia ZP a organizmu, predpokladanej klinickej výkonnosti a požiadaviek výrobcu. Primeranosť preukázania zhody so základnými požiadavkami prostredníctvom hodnotenia výkonnosti, technického testovania a predklinického hodnotenia sa musí riadne odôvodniť.
Klinickým skúšaním ZP sa rozumie jej systematické testovanie pri dodržaní účelu určenia v podmienkach stanovených výrobcom, vykonávané skúšajúcim podľa vopred vypracovaného plánu klinických skúšok, ktoré spočívajú v aplikácii ZP u fyzických osôb s cieľom
a) dokázať, či je ZP vhodná na použitie pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti pri dodržaní účelu určenia, hlavne z hľadiska jej bezpečnosti a účinnosti,
b) zistiť vplyv ZP na fyzickú osobu,
c) špecifikovať prípadné závažné nepriaznivé udalosti a zhodnotiť, či predstavujú prijateľné riziko pre fyzickú osobu.
Klinické skúšky AIZP, implantovateľných pomôcok a ZP triedy III sa uskutočnia vtedy, ak nie je riadne opodstatnené spoliehať sa na existujúce klinické údaje.
Klinické skúšanie musí byť vždy povolené rozhodnutím vydaným v ŠÚKL.
Klinické údaje sú bezpečnostné a/alebo výkonnostné informácie, získané ako výsledok použitia ZP a
získavajú sa z klinických skúšok príslušnej ZP, alebo
sa získavajú z klinických skúšok alebo z iných štúdií uvedených vo vedeckej literatúre o podobnej ZP, pri ktorej je možné preukázať rovnocennosť s príslušnou ZP, alebo
sa získavajú z uverejnených alebo neuverejnených správ o iných klinických skúsenostiach buď s príslušnou ZP alebo s podobnou ZP, pri ktorej je možné preukázať rovnocennosť s príslušnou ZP.
Požiadavky podľa zákona č.362/2011 Z.z. o liekoch a ZP (ďalej len "zákon")
Zdravotníckou pomôckou určenou na klinické skúšanie je zdravotnícka pomôcka (výrobcom) určená na klinické skúšanie pre lekára s požadovanou špecializáciou alebo pre inú osobu s odbornou spôsobilosťou na vykonávanie klinického skúšania v zdravotníckom zariadení.
Klinickému skúšaniu (KS) podliehajú ZP (výrobcom) určené na klinické skúšanie.
Podľa § 129 ods.2 písm. e) č.3 zákona štátny ústav (rozhodnutím) vydáva povolenie na (každé) klinické skúšanie ZP a dohliada nad jeho vykonávaním.
Klinicky skúšané môžu byť ZP bez CE značky, kde cieľom KS je získane klinických údajov, alebo ZP s CE značkou, kde sa hodnotia iné aspekty ako tie, ktoré boli hodnotené v procese posudzovania zhody.
Výrobca alebo splnomocnenec je povinný predložiť ŠÚKL najmenej 60 dní pred plánovaným začiatkom klinického skúšania vyhlásenie o ZP na klinické skúšanie alebo vyhlásenie o AIZP na klinické skúšanie.
Pri AIZP, ZP triedy III a implantovateľných a invazívnych ZP na dlhodobé používanie triedy IIa alebo triedy IIb môže výrobca začať klinické skúšky (až) po uplynutí lehoty 60 dní od písomného oznámenia štátnemu ústavu o tom, že má v úmysle vykonať klinické skúšanie, alebo ak mu príslušná etická komisia vydala súhlasné vyjadrenie k programu a plánu klinického skúšania, ak mu štátny ústav v tejto lehote neoznámi zamietavé rozhodnutie odôvodnené ochranou verejného zdravia.
Výrobca môže začať klinické skúšanie ZP, ktorá nie je uvedená v § 111 ods.2 zákona bezodkladne po písomnom oznámení štátnemu ústavu o tom, že má v úmysle vykonať klinické skúšanie ZP, ak príslušná etická komisia vydala súhlasné vyjadrenie k programu a plánu klinického skúšania.
Ak štátny ústav zamietne alebo zruší klinické skúšanie ZP, oznámi rozhodnutie a dôvody príslušným orgánom iných členských štátov a Komisii. Ak štátny ústav požaduje podstatnú zmenu klinického skúšania alebo pozastaví klinické skúšanie, informuje o týchto opatreniach a dôvodoch na ich prijatie príslušné orgány členských štátov.
Výrobca alebo splnomocnenec oznámi príslušným orgánom dotknutých členských štátov skončenie klinického skúšania alebo skoršie skončenie klinického skúšania ZP s uvedením dôvodov. Ak ide o skoršie skončenie klinického skúšania z bezpečnostných dôvodov, toto oznámenie sa doručí príslušným orgánom členských štátov a Komisii. Výrobca alebo splnomocnenec je povinný uchovávať najmenej 15 rokov od skončenia klinického skúšania písomnú správu podpísanú skúšajúcim, ktorá musí obsahovať vyhodnotenie údajov získaných v priebehu klinického skúšania.
Ustanovenia § 9 ods. 1 NV č.582/2008 Z.z. a § 111 ods.1 až 3 zákona sa neuplatňujú, ak sa klinické skúšania vykonávajú s použitím ZP, ktoré nesú označenie CE v súlade s § 6 NV č.582/2008 Z.z., ak je cieľom tohto skúšania použitie ZP na iný účel, než je uvedený v príslušnom postupe posudzovania zhody. Príslušné ustanovenia podľa prílohy č.10 NV č.582/2008 Z.z. ostanú použiteľné.
Klinické skúšanie ZP ďalej upravujú tieto právne predpisy a iné dokumenty:
- Nariadenie vlády SR č.582/2008 Z.z. (§ 9 a príloha č.8 a č.10), uvádza podrobnosti o klinickom hodnotení ZP všeobecne, o klinických skúškach, etike a metodológii
- Nariadenie vlády SR č.527/2008 Z.z. (§ 6 a príloha č.6 a č.7), uvádza podrobnosti o klinickom hodnotení AIZP všeobecne, o klinických skúškach, etike a metodológii
- postup podľa normy STN EN ISO 14155:2012-02 je dobrovoľný, avšak zadávateľmi často používaný, vzhľadom na pomer cena:prínos
- klinické hodnotenie - príručka pre výrobcov a notifikované osoby
- klinické hodnotenie - príručka pre výrobcov a notifikované osoby, príloha 1 - klinické hodnotenie koronárnych stentov
- klinické hodnotenie - dokument GHTF
- klinické skúšanie - príručka pre výrobcov a notifikované osoby
- klinické skúšanie - hlásenie závažných nežiaducich udalostí (SAE)
- tabuľka na hlásenie SAE
- klinické skúšanie - dokument GHTF
- PMCF štúdie - príručka pre výrobcov a notifikované osoby
Požiadavky podľa nariadení vlády
Podľa nariadenia vlády SR č.582/2008 Z.z. (príloha č. 8, bod 2.2) a nariadenia vlády SR č.527/2008 Z.z. (príloha č. 6 bod 1.2) výrobca alebo splnomocnenec musí vypracovať vyhlásenie o ZP alebo AIZP určenej na KS, ktoré musí obsahovať tieto údaje:
a) údaje identifikujúce ZP,
b) plán klinického skúšania,
c) brožúru skúšajúceho,
d) potvrdenie o poistení účastníkov klinického skúšania,
e) dokumenty, na základe ktorých sa získal informovaný súhlas účastníkov klinického skúšania,
f) vyhlásenie o tom, či ZP obsahuje ako neoddeliteľnú súčasť látku, derivát ľudskej krvi alebo pomocnú látku uvedenú v prílohe č. 1 bode 7.4.1., 7.4.2. alebo 7.4.3. NV č.582/2008 Z.z. alebo v prílohe č. 1 bode 2.5 alebo 2.5.1 NV č.527/2008 Z.z.,
g) vyhlásenie o tom, či zdravotnícka pomôcka bola alebo nebola vyrobená s využitím tkanív živočíšneho pôvodu podľa osobitného predpisu (Čl. 5 a príloha č.1 nariadenia Komisie (EÚ) č. 722/2012), údaj o tom, či aktívna implantovateľná pomôcka obsahuje alebo neobsahuje ako svoju neoddeliteľnú súčasť látku alebo derivát ľudskej krvi uvedený v prílohe č. 1 v bode 2.5 alebo 2.5.1 nariadenia vlády č.527/2008 Z.z.,
h) stanovisko príslušnej etickej komisie a uvedenie aspektov, ktorých sa týka,
i) meno, priezvisko, adresu lekára a názov zdravotníckeho zariadenia zodpovedného za klinické skúšanie,
j) miesto, kde sa vykonajú klinické skúšky, dátum začiatku klinických skúšok a pravdepodobný čas trvania klinického skúšania,
k) vyhlásenie o tom, že predmetná ZP je v zhode so základnými požiadavkami uvedenými v prílohe 1 obidvoch NV, s výnimkou hľadísk, ktoré sú predmetom skúšania, a pokiaľ ide o tieto hľadiská, vyhlásenie o tom, že sa prijali potrebné opatrenia na ochranu zdravia a bezpečnosti pacienta.
Podľa nariadenia vlády SR č.582/2008 Z.z. (príloha č. 8, bod 3) a nariadenia vlády SR č.527/2008 Z.z. (príloha č. 6 bod 2b) pri ZP alebo AIZP určených na KS výrobca predkladá Štátnemu ústavu predpísanú dokumentáciu, ktorá musí obsahovať:
a) všeobecný opis ZP a jej účel použitia,
b) náčrty, metódy zamýšľanej výroby, najmä sterilizácie, a schémy častí, dielcov, obvodov a podobne,
c) opis a potrebné vysvetlenia na pochopenie spomenutých nákresov a schém a fungovania ZP,
d) výsledky analýzy rizík a zoznam noriem uvedených v § 4, použitých úplne alebo čiastočne, a opis prijatých riešení na splnenie technických požiadaviek tohto nariadenia, ak sa normy uvedené v § 4 nepoužili,
e) údaje o vykonaných skúškach na hodnotenie bezpečnosti, kvality a užitočnosti látky alebo derivátu ľudskej krvi uvedenej v prílohe č. 1 bode 7.4., 7.4.1., 7.4.2. alebo 7.4.3. NV č.582/2008 Z.z., alebo v prílohe č. 1 bode 2.5 alebo 2.5.1 NV č.527/2008 Z.z. ak ZP obsahuje ako svoju neoddeliteľnú súčasť uvedenú látku alebo derivát ľudskej krvi, s prihliadnutím na účel určenia ZP,
f) opatrenia na riadenie rizík podľa osobitného predpisu (Čl. 5 a príloha č.1 nariadenia Komisie (EÚ) č. 722/2012), ktoré sa uplatnili na zníženie rizika infekcie, ak sa zdravotnícka pomôcka vyrába s využitím tkanív živočíšneho pôvodu, výsledky analýzy rizík a zoznam harmonizovaných noriem uvedených v § 4 ods. 3 nariadenia vlády č.527/2008 Z.z., ktoré sa použili úplne alebo čiastočne, a popis prijatých riešení na splnenie technických požiadaviek na bezpečnosť tohto nariadenia, ak sa tieto normy nepoužili,
g) výsledky vykonaných výpočtov navrhovania, výsledky vykonaných inšpekcií, technických skúšok a podobne; výrobca prijme potrebné opatrenia, aby sa výrobnými postupmi zabezpečilo, že vyrobené ZP sú v zhode s touto dokumentáciou, a musí umožniť posúdenie alebo v prípade potreby overenie alebo audit účinnosti týchto opatrení.
Výrobca musí prijať všetky potrebné opatrenia, aby zabezpečil, že výrobným procesom sa produkujú výrobky, ktoré sú vyrobené v zhode s vyššie uvedenou dokumentáciou.
Výrobca musí povoliť vyhodnotenie alebo v prípade potreby audit účinnosti týchto opatrení.
Dokumentácia súvisiaca s údajmi uvedenými vo vyššie uvedených vyhláseniach a dokumentácii sa musí uchovávať najmenej 5 rokov, v prípade implantovateľných ZP 15 rokov od posledného dňa výroby ZP.
Cieľ
Cieľom klinických skúšok je overiť, či za normálnych podmienok používania je výkon ZP v zhode s výkonom uvedeným v prílohe č.1 obidvoch nariadení vlády, určiť prípadné nežiaduce vedľajšie účinky za normálnych podmienok používania a posúdiť, či nepredstavujú riziko v porovnaní s určeným výkonom ZP.
Etika
Klinické skúšanie sa vykonáva v súlade s Helsinskou deklaráciou naposledy zmenenou a doplnenou na 64. svetovom zdravotníckom zhromaždení vo Fortaleza v Brazílii v októbri 2013.
Stanovisko etickej komisie je potrebné dodať ihneď, ako je k dispozícii. Bez kladného stanoviska etickej komisie sa klinické skúšanie nemôže začať. Bez kladného stanoviska etickej komisie ŠÚKL nevydá Rozhodnutie o povolení KS.
Metodológia
Klinické skúšanie musí byť vykonané podľa primeraného plánu skúšania, ktorý zodpovedá poslednému stavu vedy a techniky (state of the art), je vymedzené takým spôsobom, aby sa potvrdili alebo odmietli tvrdenia výrobcu o vlastnostiach ZP; toto skúšanie musí zahŕňať dostatočný počet skúšok, aby sa zabezpečila vedecká právoplatnosť záverov.
Použité metódy klinického skúšania sa musia prispôsobiť skúšanej ZP.
Klinické skúšanie sa musí vykonávať za podmienok podobných normálnym podmienkam použitia ZP. Musia sa skúmať všetky náležité charakteristické vlastnosti vrátane vlastností vzťahujúcich sa na bezpečnosť a výkon ZP a na ich pôsobenie na pacienta.
Počas celého trvania klinického skúšania sa všetky závažné nepriaznivé udalosti skúšanej ZP musia v plnom rozsahu zaznamenávať a bezodkladne oznamovať štátnemu ústavu použitím tabuľky SAE. Výnimkou sú PMCF štúdie, kde sa bod 2.3.5. prílohy č.10 NV č.582/2008 Z.z. o hlásení závažných nepriaznivých udalostí v priebehu KS nepoužije, avšak hlásenia NPZ ZP sa vykonávajú štandardne podľa § 116 zákona.
Skúšanie sa musí vykonávať v primeranom prostredí alebo na primeranom klinickom pracovisku pod zodpovednosťou lekára alebo inej osoby oprávnenej skúšať, ktorá má požadovanú kvalifikáciu. Lekár alebo iná oprávnená osoba musí mať prístup k technickým a klinickým údajom o ZP. Písomná správa podpísaná lekárom alebo inou zodpovednou oprávnenou osobou musí obsahovať kritické vyhodnotenie všetkých údajov získaných v priebehu klinického skúšania.
Podanie žiadosti a následný proces povoľovania KS v ŠÚKL
Dokumentáciu je potrebné podať buď v podateľni ŠÚKL, alebo priamo na Sekcii ZP, ktorá po kontrole vyhlásenia a dokumentácie vygeneruje variabilný symbol pre platbu (číslo spisu).
Správny poplatok za vydanie Rozhodnutia o povolení KS ZP je stanovený vo výške 165,50.-€
(príloha Zákona č.145/1995 Z.z. o správnych poplatkoch (sadzobník správnych poplatkov), časť VIII, položka 152, písm. o))
Je potrebné ho uhradiť pred začatím samotných úkonov spojených s klinickým skúšaním ZP a je podmienkou vydania Rozhodnutia o povolení KS.
Bankové spojenie: Štátna pokladnica
Číslo účtu: 7000133673 / 8180
IBAN: SK3481800000007000133673
KS: 1118
VS: uveďte číslo spisu vygenerované Sekciou ZP
SWIFT: SUBASKBX
Po zaplatení správneho poplatku Sekcia ZP vydá Rozhodnutie o povolení klinického skúšania ZP a po jeho prevzatí sa KS môže začať. V prípade zamietnutia žiadosti a nevydania Rozhodnutia o povolení klinického skúšania ZP sa správny poplatok nevracia.
Zadávateľ je povinný oznamovať štátnemu ústavu a etickej komisii do 90 dní skončenie klinického skúšania ZP. Ak sa KS skončilo predčasne, táto lehota sa skracuje na 15 dní a príčiny predčasného skončenia KS sa musia odôvodniť.
Kontaktné osoby a adresa:
Ing. Boris Zajac
vedúci oddelenia trhového dohľadu a vigilancie
Sekcia zdravotníckych pomôcok
Kvetná 11
825 08 Bratislava
tel.: +421 2 50701224
boris.zajac@sukl.sk
www.sukl.sk
MUDr. Marek Slávik
vecúci sekcie zdravotníckych pomôcok
Kvetná 11
825 08 Bratislava
tel.: +421 2 50701307
marek.slavik@sukl.sk
www.sukl.sk
