LIEKOVÉ   RIZIKO

ČÍSLO   15     -    MÁJ   1999

VYDÁVA: Komisia pre bezpečnosť liečiv a Národné centrum pre nežiaduce účinky liečiv ŠÚKL Bratislava, ako neperiodickú publikáciu.
KONTAKTNÁ ADRESA: Národné centrum pre NÚL, Štátny ústav pre kontrolu liečiv, MUDr. P. Gibala CSc., Kvetná ul. 11, 825 08 Bratislava, tel.: 07/5293 17 35, fax: 07/5293 17 34.
UŽŠÍ REDAKČNÝ KRUH: Prof. MUDr. M. Kriška, DrSc., doc. MUDr. J. Holomáň, CSc., MUDr. V. Kořínková, CSc., MUDr. L. Božeková, CSc., MUDr. P. Gibala, CSc.

OCHOTA SPOLUPRACOVAŤ V HODNOTENÍ RIZIKA LIEKOV.

MUDr. P. Gibala, CSc., ŠÚKL, Bratislava

Ak pri predpise lieku chce lekár pacientovi pomôcť, nesmie zabúdať na stále platnú požiadavku „primum non nocere“. Poškodenia zdravia spôsobené liekmi, niekedy ťažké, sa v klinickej praxi vyskytujú, nie sú výnimkou. O reálnom riziku liekov používaných v praxi svedčia neustále nové informácie o nežiaducich reakciách, ako aj deregistrácie nových alebo úspešných liekov.

Poznatky o účinkoch a bezpečnosti liečiv môžeme získať dvoma spôsobmi: cieleným klinickým alebo epidemiologickým výskumom alebo vyhodnocovaním poznatkov z bežnej klinickej praxi. Výsledky získané jedným alebo druhým spôsobom sa vzájomne dopĺňajú.

Preto sa podstatná časť nových informácii o nežiaducich účinkoch, predovšetkým nových, získava iba vďaka lekárom, ktorí sú ochotní spolupodieľať sa na farmakovigilance liekov. Svojimi hláseniami podozrení na nežiaduci účinok prispievajú do účinného medzinárodného systému, ktorý je schopný identifikovať možné, doteraz nepoznané riziká. Náš podiel na tomto systéme nie je veľký. Posledné roky sa na približne 500 hláseniach zúčastňuje asi 100 lekárov. Pritom za ideálne sa považuje približne 200 hlásení na 1 mil. obyvateľov, čo by malo značiť minimálne 2000 hlásení ročne. Nie je to nereálny počet, lebo takýto počet sme mali v roku 1989.

Pre nás však, platí, že sa musíme pokúšať zvýšiť informovanosť o cieľoch a poslaní hlásenia podozrení na nežiaduce účinky. Zvýšiť treba informovanosť o nových doteraz nepoznaných nežiaducich účinkoch. Neexistuje u nás časopis, ktorý by sa tejto problematike sústavne venoval. Lekár je v skutočnosti odkázaný na príbalovú informáciu alebo Súhrn charakteristických vlastností, kde takéto informácie výrobca (spravidla s miernym oneskorením) uvádza.

Redakcia preto do tohoto čísla zaradila aj informatívne články, ktoré by mali informovať lekára o zákonnej povinnosti s hlásením NÚ a prehľad niektorých zaujímavých nežiaducich účinkov, ktoré sa popísali alebo preverovali v roku 1998.

ZÁVAŽNÉ NEŽIADUCE INHIBÍTOROV COMT.

MUDr. Lýdia Božeková, CSc.

Farmakologický ústav LFUK Bratislava

Pri liečbe Parkinsonovej choroby je v súčasnosti najúčinnejším používaným liečivom levodopa, ktorá je prekurzorom pre tvorbu chýbajúceho dopamínu v CNS. Levodopa je katecholamín, ktorý sa ešte pred distribúciou do CNS na periférii veľmi rýchlo metabolizuje. Asi 70% sa metabolizuje enzýmom dekarboxylázou aromatických L-aminokyselín (L-AAAD) hlavne v pečeni a v črevnej sliznici. Asi 10% z podanej levodopy sa metabolizuje catechol O-metyltransferázou (COMT) na 3-methoxy-4-hydroxy -L-fenylalanín (3-OMD) Menej ako 1% z celkového podaného množstva prechádza cez hematoencefalickú barieru do CNS, kde sa metabolizuje na dopamín (1). Kombináciou levodopy s inhibítormi L-AAAD- carbidopou (Sinemet) alebo benserazidom (Madopar), sa znižuje dekarboxylácia a tým aj výskyt nežiaducich účinkov na periférii (nauzea, vracanie, arytmie, hypotenzia). Kombinácia umožňuje redukovať dávku levodopy. Dôsledkom inhibície dekarboxylácie je kompenzačné zvyšenie premeny levodopy na 3-OMD. Vysoký podiel tohto metabolitu znižuje potrebné množstvo prekurzora schopného konverzie na dopamín. Kompetíciou 3-OMD s levodopa pri transporte cez hematoencefalickú barieru ďalej znižuje dostupné množstvo prekurzora dopamínu v CNS (2).

Pri progresii ochorenia okrem znižovania produkcie dopamínu v striate, dochádza ku výraznému znižovaniu pufrovacej kapacity neurónov v substancia nigra. Preto pri dlhodobom podávaní aj napriek dodržiavaniu štandardného dávkovacieho režimu hladina levodopy výrazne kolíše, čo je sprevádzané kolísaním klinického stavu. Vznikajú nočné, alebo ranné akinézy, dyskinézy pri dosiahnutí maximálnej hladiny lieku (peak-of dose dyskinézy) a postupne sa znižuje terapeutický efekt (wearing off phenomen). Kolísanie môžu priaznivo ovplyvniť liekové formy s riadeným uvoľňovaním, alebo súčasné podávanie dlho pôsobiacich agonistov dopaminergných receptorov (bromokriptín, pergolid).

Inou možnosťou stabilizácie plazmatickej koncentrácie levodopy a tým predĺženia jej účinku je inhibícia enzýmu COMT, ktorý katalyzuje O-metyláciu katecholamínov. Fyziologickými substrátmi COMT sú endogénne katecholamíny (dopamín, adrenalín, noradrenalín), ako aj exogénne katecholamíny- dobutamín, izoprenalín, alfa metyldopa, carbidopa (3).

Vývoj inhibítorov COMT začal v 70 tych rokoch, kedy boli syntetizované látky , ktoré vykazovali in vitro inhibičnú aktivitu voči COMT, ale pre nedostatočný účinok in vivo a vysoký výskyt nežiaducich účinkov nenašli klinické uplatnenie. Tzv. druhá generácia inhibítorov COMT je charakteristická vysokou selektivitou voči enzýmu. Iné enzýmy syntézy a degradácie katecholamínov (tyrozín hydroxylázu, dopamínhydroxylázu, dopa dekarboxylázu, monoamínooxidázu) ovplyvňuje minimálne (4).

Z druhej generácie inhibítorov COMT sú v krajinách EÚ registrované tolcapone a entcapone. Na Slovensku je tolcapone pod názvom Tasmar registrovaný od roku 1997.

Výsledky klinických štúdii zistili výrazne zvýšenie biologickej dostupnosti a predĺženie eliminačného polčasu levodopy s podstatným znížením množstva metabolitu 3-OMD. U pacientov s kolísavou odpoveďou kombinácia tolcaponu so štandardnou liečbou kombinácie levodopy s inhibítormi dekarboxyláz sa výrazne skracoval čas bez účinku, zlepšovali sa každodenné aktivity a motorické funkcie pacientov.

Pri klinických skúškach bol jediným dôvodom prerušenia štúdie výskyt hnačky. Zvýšenie hodnôt alaníntransferázy (ALT) na viac ako 3 násobok sa vyskytlo asi u 1% pacientov užívajúcich prípravok Tasmar v dávke 100 mg trikrát denne a asi u 3% užívajúcich 200 mg trikrát denne. Zvýšenie nebolo sprevádzané klinickou symptomatológiou (4).

Po zavedení do používania boli popísané v súvislosti s podávaním tolcapone závažné prípady fulminantnej hepatitídy a stavy zmätenosti, ktoré viedli v novembri 1998 zastaveniu používania tolcaponu v krajinách EÚ. Obdobne aj u nás došlo k pozastaveniu používania lieku. Je pravdepodobné , že rovnaké riziko predstavujú aj iné u nás doteraz neregistrované inhibitory COMT ako napr. entcapone

Literatúra:

1. Cedarbaum J.M.: Clin. Pharmacokin. 1987, 13, 141-178 .-
2. Roberts J.W. et al. Neurology,1993, 43, 2685-2688.-
3. Nutt J.G.: Lancet 1998,351, 1221-1222
4. Kaakkola S.: Gen.Pharmacol. 1994,25, 813-824
5. Digemanse J. et al.: Europ. J.Clin. Pharmacol. 1996, 50, 47-55.-
6. Pharma-kritik 1998, 20, 17-18.

ČO HOVORÍ ZÁKON NR SR Č.140/1998 O NEŽIADUCICH ÚČINKOCH LIEČIV?

MUDr. P. Gibala, CSc., ŠÚKL, Bratislava

Od 1. júna 1998 platí nový zákon o liekoch a zdravotníckych pomôckach, ktorý sa zaoberá aj nežiaducimi účinkami liečiv. V § 42 ods. 1. podáva definíciu nežiaduceho účinku, čo je „každá neočakávaná a škodlivá reakcia, ktorá vznikla po podaní lieku v dávkach určených na preventívny, diagnostický alebo liečebný účel alebo na ovplyvnenie fyziologických funkcií, alebo po používaní zdravotníckej pomôcky“.

Oproti doterajšej právnej úprave sa rozširuje okruh subjektov, ktorí majú povinnosť hlásiť Štátnemu ústavu pre kontrolu liečiv výskyt nežiaduceho účinku. V § 42 ods. 2. je stanovená táto povinnosť na osoby oprávnené predpisovať (tj. lekára) alebo vydávať (tj. farmaceuta) liek alebo zdravotnícku pomôcku. I keď zákon nestanovuje formu, malo by sa použiť tlačivo ŠEVT 14 084 0, ktoré bolo schválené Ministerstvom zdravotníctva.

Povinnosť hlásiť nežiaducu reakciu na liek alebo zdravotnícku pomôcku je ďalej rozšírená aj na držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku (§ 23 ods. c.), držiteľa povolenia na veľkodistribúciu liekov a zdravotníckych pomôcok (§ 33 ods. k.) a na držiteľa povolenia na poskytovanie lekárenskej starostlivosti (§ 36 ods. h.). Držiteľovi rozhodnutia o registrácii lieku (§ 23 ods. d.), je stanovená povinnosť vyhodnocovať NÚ a predkladať ich v pravidelných intervaloch vo forme Periodických rozborov bezpečnosti prípravku (prvé dva roky po prvej registrácii každých 6 mesiacov, ďalšie 3 roky každých 12 mesiacov a s každou žiadosťou o predĺženie registrácie).

Pri klinickom skúšaní liečiv je povinnosť zasielať „bezodkladne každú závažnú neočakávanú skutočnosť“ stanovená pre skúšajúceho (§ 18 ods. d.). Bližšie definície nie sú v zákone uvedené.

KEDY MÁ ONKOLÓG HLÁSIŤ NEŽIADUCU REAKCIU?

MUDr. P. Gibala, CSc., ŠÚKL, Bratislava

Onkológovia nepatria medzi lekárov, ktorí často hlásia nežiaduce reakcie v rámci monitorovania liečiv. Vysvetľuje sa to argumentom, že pri liečbe cytostatikmi je výskyt NR pravidelným nálezom a u každého onkologického pacienta sa nejaký nežiaduci účinok liečby vyskytuje. Nebolo by účelné hlásiť také reakcie, ktoré vyplývajú zo žiadaného terapeutického účinku. Preto sa stanovuje požiadavka presnejšieho vymedzenia tých reakcií, ktoré by sa mali hlásiť.

Cytostatiká a sú spravidla relatívne toxické látky pre viaceré typy buniek s úzkou terapeutickou šírkou. Napriek tomu však aj medzi štrukturálne podobnými látky nájdeme rozdiely vo výskyte NUL, napr. výrazná kardiotoxicita sa týka iba niektorých látok. Tieto sa spravidla dajú zachytiť až vo fáze širokého klinického používania. Určité rozdiely je možné očakávať aj medzi výrobkami rôznych výrobcov, vyplývajúce z rozdielneho obsahu pomocných látok. V onkológii sa však používajú aj ostatné pomocné lieky, ktoré sa používajú v iných oblastiach medicíny. V tomto prípade môže byť zaujímavé, ako môže choroba zmeniť spektrum nežiaducich účinkov.

Reakcia, ktorú má onkológ hlásiť je taká, ktorá ho zaujme pre svoju neočakávanosť a nezvyčajnosť, ak sa ešte s ňou nestretol, nikdy o nej nepočul alebo nie je uvedená v Súhrne charakteristických vlastností lieku. Je to však aj reakcia, ktorá bola veľmi intenzívna, vyžiadala si urgentnú liečbu alebo priamo ohrozila život pacienta. Sú to najmä toxické reakcie 3 a 4 stupňa (podľa SZO alebo NCI).

Lekár určite nespraví chybu, keď zašle hlásenie o každom nežiaducom účinku. Údaje sa môžu použiť na porovnanie spektra NUL medzi jednotlivými prípravkami alebo výrobcami, môžu slúžiť na sledovanie možných doteraz neznámych interakcií apod. Údaje sa využívajú na prípravu informácií o lieku pre lekárov a pacientov. Podľa rozboru hlásení sa robí cielená kontrola kvality prípravku. Z údajom môžu vyplynúť problémy, ktoré zaujímajú klinických pracovníkov alebo informácie o úrovni znalosti nežiaducich reakcií.

Monitorovanie NÚL sa často prirovnáva k „hľadaniu ihly v kope sena“. Súčasné technické možnosti umožňujú však rozlíšiť významné údaje od menej významných. Monitorovacie centrum SZO v Uppsale v súčasnej dobe využíva Bayesovké neurálne siete na analýzu údajov z hlásení. V tejto analýze práve bežné reakcie zohrávajú dôležitú úlohu. Slúžia totiž na výpočet „a posteriórnej“ pravdepodobnosti. Omnoho väčším problémom je nízky počet hlásení, než hlásenie bežnej nežiaducej reakcie. Preto aj jednotlivé dobre dokumentované hlásenie bežnej nežiaducej reakcie jediného lekára môže prispieť k nájdeniu hľadanej „ihly“.

1.        Edwards, I.R.: Data mining and drug safety. WHO Drug Information, 11, 1997, 4, 247-248.

VÝSKUM NEŽIADUCICH ÚČINKOV VO SVETE V ROKU 1998. POZOROVANÉ A PREVEROVANÉ NEŽIADUCE ÚČINKY VO SVETE V ROKU 1998.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované v niektorej krajine sveta a v súvislosti s jej výskytom sa preverovala bezpečnosť lieku. Do zoznamu boli zaradené iba liečivá, ktoré sú u nás schválené. Uvedenie liečiva v tejto tabuľke nemusí značiť, že bol dokázaný kauzálny vzťah.

Zdroje: WHO Pharmaceuticals Newsletter, Adverse Reaction Newsletter, WHO Drug Information.

NESPRÁVNE POUŽITIE CROMOLYNU.

MUDr. P. Gibala, CSc., ŠÚKL, Bratislava

Pre účinnú liečbu ochorenia je potrebná nielen správna diagnóza a správny výber lieku, ale aj zabezpečenie jeho správneho použitia a kontrola liečby. Aj keď ostatné podmienky sú splnené, práve zabezpečenie správneho použitia môže byť rozhodujúcim faktorom. Pacientovi bol dva roky predpisovaný liek CROMOLYN, pacient bol pravidelne kontrolovaný. Až v kúpeľoch si sestrička náhodne všimla, že pacient liek používa perorálne miesto jeho inhalácie. Takéto nesprávne použitie lieku nedáva predpoklad jeho účinku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky v roku 1998.

MUDr. P. Gibala, CSc., ŠÚKL, Bratislava

A.      Pasívne monitorovanie

V roku 1998 došlo do Národného centra 487 správ o nežiaducich účinkoch liekov, ktoré boli zaradené do databanky. Oproti minulému roku je to mierny vzostup o 16.8%. Napriek snahám o oživenie hlásenia sa nám nedarí dosahovať počty, ktoré by zodpovedali počtu obyvateľov a vyspelosti zdravotníckeho zabezpečenia.

Mužov bolo 134, žien 353. Vážnych reakcií bolo 162 (33.26%). 36 pacientov bolo do 1 roka, 0 predškolského veku, 29 školského veku, 24 dorastového veku. V produktívnom veku (20-59 rokov) bolo 263 a v dôchodkovom veku (nad 60 rokov) bolo 135 pacientov. Reakcie vznikli po podaní 235 liekov. Najčastejšie to boli tieto liečivá:

 (v zátvorke sú uvedené poradia v roku 1997)

Tieto lieky vyvolali 658 rôznych reakcií. Najčastejšie to boli:

Orgánové triedy reakcií boli zastupené následovne:

Poradie jednotlivých okresov v počte hlásení bolo: Bratislava (114), Liptovský Mikuláš (64), Poprad (39), Zvolen (34), Michalovce (25), Trnava (23), Banská Bystrica (21), Rimavská Sobota (19), Galanta (17) a Čadca (12).

Z okresov Pezinok, Senec, Hlohovec, Ilava, Myjava, Partizánske, Púchov, Komárno, Levice, Nové Zámky, Zlaté Moravce, Bytča, Kysucké Nové Mesto, Námestovo, Turčianske Teplice, Tvrdošín, Banská Štiavnica, Brezno, Krupina, Lučenec, Poltár, Revúca, Veľký Krtíš, Žarnovica, Kežmarok, Medzilaborce, Sabinov, Snina, Stropkov, Gelnica, Sobrance a Spišská Nová Ves neprišlo ani jedno hlásenie.

 Všetky správy boli od lekárov. Najviac správ poslali dermatovenerológovia (57.70%), internisti (9.03%), obvodní lekári (7.39%), reumatológovia (4.93%), pediatri (4.11%), gynekológovia (3.49%), chirurgovia (3.26%), dorastoví lekári (1.64%) a pneumológovia (1.64%). Oproti minulým rokom je vidieť nárast hlásení reumatológov,čo súvisí s cielenou prácou Výskumného ústavu reumatických chorôb.

B. Vážne nežiaduce reakcie.

Vážnych reakcií bolo 162 (33.26% - roku 1997to bolo 34.05%). Tento počet nemusí byť presný, nakoľko v mnohých prípadoch chýbajú v hláseniach údaje, ktoré sa používajú na určenie závažnosti nežiaducej reakcie.

D. Intenzívne monitorovanie

V tomto systéme bolo v minulom roku zaradených 31 liekov (publikované v Liekovom riziku). Jedno z možných vysvetlení nízkeho počtu je, že zaradené lieky sa v praxi nemusia vôbec používať alebo sa používajú predovšetkým v nemocniciach, odkiaľ dostávame málo hlásení. Výberu vhodných liekov treba venovať väčšiu pozornosť než doteraz.

 E. Klinické sťažnosti.

 V roku 1998 prišlo na ŠÚKL 29 klinických sťažností. Dôvodom pre vykonanie laboratórnych analýz nebol v každom prípade výskyt závažnej alebo neočakávanej nežiaducej reakcie. Nevyhovujúca farmaceutická kvalita (rozklad liečiva na toxické rozkladné produkty) sa zistila u jedného prípravku.

Reakcie, ktoré si zasluhujú zvýšenú pozornosť.

Krvný systém: hemolytické anémie,    koagulopátie, poruchy kostnej drene

Kardiovaskulárny systém: dysrytmie, zastavenie srdca, srdcové zlýhanie, kardiomyopatie, hypertenzia, hypotenzia, ischemická choroba srdca/infarkt myokardu Centrálny nervový systém : insomnia, anorexia, cerebrovaskulárna príhoda, kóma, kvalitatívne poruchy vedomia (zmätenosť, delírium),tardívne dyskinézy, desinhibičné prejavy (hostilita, agresivita, autoagresivita, irritabilita), lieková závislosť alebo abúsus, depresivný syndróm, epilepsia alebo jej zhoršenie, extrapyramídové syndrómy, hyperpyrexia, intrakraniálna hypertenzia, neuroleptický malíny sy., neuropatie, syndróm vynechania lieku

Gastrointestinálny systém: kolitída, krvácania do GIT, cirhóza pečene, dysfunkcia pečene, fibróza pečene, ileus, pankreatitída, perforácie, peritonitídy, pseudo-obštrukcie              Imunitný systém: anafylaxia, arteritída, lieková horúčka, LE syndróm, polyartritis nodóza, vaskulitída.

Malignity : všetky

Porychy metabolizmu: acidóza, dysfunkcia nadobličiek, hyperkalcinémia, hyperkaliémia, hypokaliémia, hyponatriémia, dysfunkcia hypofýzy, porfýria, poruchy štítnej žlazy.

Kostný systém: artropátie, aseptické kostné nekrózy, osteomalácie, patologické fraktúry

Uropoetický systém: dysfunkcie obličiek, retencia moča

Pohlavné orgány: potrat, krvácanie počas tehotnosti, poruchy menštruačného cyklu, infertilita, gestózy, vrodené malformácie

Respiračný sytém: alveolitída (alergická, fibrotizujúca), bronchospazmus vrátane zhoršenia, astmatický záchvat, pneumonitída, zlýhanie respirácie, tromboembólie,

Kožné choroby: angioneurotický edém, bulózne erupcie, generalizované exfoliacie, epidermálna nekrolýza

Zmyslové orgány: katarakta, korneálne inklúzie, glaukóm, zhoršenie sluchu, vestibulárne poruchy, zhoršenie zraku

INTENZÍVNE SLEDOVANIE NOVÝCH LIEKOV

V tomto zozname uverejňujeme lieky, u ktorých nie sú dostatočné údaje o výskyte nežiaducich účinkov. Pre účely monitorovania liekov je preto vhodné zasielanie všetkých pozorovaných nežiaducich reakcií na tieto lieky.

ACCOLATE/zafirlikastum

ARICEPT/donepesil

ATEROMIXOL/policosanol

BUSPAR/buspiron

EXELON/rivastigmín

ENABLEX / tenidapum

EPIVIR/ lamividum

HYCAMTIN/ topotecanum

MAXIPIME/ cefepimum

MOVALIS/meloxikam

NIMED/nimesulid

NORVIR/ ritonavirum

RILUTEK/riluzol

SERDOLECT/sertindol

SINGULAIR/montelucast

TOPAMAX/topimarat

VIAGRA/ sildenafil

*

Adresa: Centrum pre sledovanie NÚL

ŠÚKL

Kvetná 11

825 08 BRATISLAVA

Za hlásenie sa pripočítavajú body podľa položky 71 Zoznamu zdravotných výkonov.

Adresa: Centrum pre sledovanie NÚL

ŠÚKL

Kvetná 11

825 08 BRATISLAVA

Prosím, uvádzajte svoju presnú a čitateľnú adresu, aby sme s Vami mohli komunikovať.